二重特異性抗体ミメティクスの開発受託サービス

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目次

• 概要
• サービス内容
• お問い合わせ

二重特異性抗体 (BsAb)は、診断薬や治療薬として広く研究されており、抗体のモジュラーアーキテクチャは、100以上のBsAbフォーマットを生成するために使用されています。バイオロジカがお届けするCreative Biolabs社による二重特異性抗体模倣品の開発サービスは、BsAbと足場タンパク質工学のプラットフォームに基づき、高い親和性と選択性を持つ代替足場タンパク質を用いた技術です。

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二重特異性抗体ミメティクス関連受託サービス

二重特異性結合の可能性は、当初は二価抗体を通して探求されておりましたが、免疫グロブリン (Ig)誘導体や全く関連性のないスカフォールド (足場)からの新しいタンパク質形式を加えることによって拡大されております。Creative Biolabs社は、二重特異性認識の技術のための非IgGベースのタンパク質スキャフォールドを開発し、臨床検証に入る治療用抗体模倣品として代替タンパク質スキャフォールド関連サービスを展開しております。

詳細

Fig.a Directed evolution cycle for isolating novel antibody mimetics. (Yu, 2017)

抗体ミメティクス: 代替スキャフォールド

抗体模倣物質は、抗体に似て、抗原に特異的に結合することができる人工ペプチドやタンパク質の一種ではありますが、免疫系に由来するものではなく、抗体とは構造的に何の関係もありません。それらはα-ヘリックス、β-シート、ランダムコイルからなる無関係なタンパク質の足場であり、特定の標的に結合し、一般的なタンパク質工学戦略によって新規結合部位を組み込むように設計することができます。一方で抗体は、アフィニティー試薬の作製において、最初かつ現在もまだ最も一般的に使用されている生体分子の足場であります。

Fig.1 X-Ray crystal structures of antibody mimetics. (Yu, 2017)

足場 (スカフォールド)とは一般的に、柔軟なループや溶媒にアクセス可能な残基を持つ、安定したタンパク質の骨格を指します。代替スカフォールドタンパク質は、抗体といくつかの本質的な性質を共有する抗体模倣体の一種であり、最も重要なのは、高い親和性と選択性で分子構造を認識する能力であります。さらに、代替スキャフォールドは、安定性、小型化、効率的な組換え機能、システインがほとんどない、あるいは全くないなどの点で改善された性質を持つことが多い。このサイズが小ささ、組換え操作が容易さにより、二重特異性タンパク質の生産に適しております。

二重特異性抗体ミメティクス

一般的に、代替スキャフォールドは短く一本のペプチド鎖から構成されているため、二重特異性あるいは多重特異性のフォーマットに容易に適合させることができます。二重特異性代替スキャフォールドを容易に構築できる可能性は、将来、従来の抗体と比較して差別化要因となるかもしれません。二重特異性代替足場タンパク質の応用には、結合選択性の向上、受容体遮断能の向上、1つの生体分子が2つの異なる受容体を阻害すること、エフェクター機能の導入への進展などが含まれます。二重特異性親和性分子のもう一つの応用は、一方の結合パートナーは分子の血清中半減期を延長し、もう一方のパートナーは特定の目的のための生物学的活性を持つことです。

Fig.2 Structures of alternative scaffolds that have been reported as bispecific constructs with enhanced biological function. (Löfblom, 2011)

サービス応用例

生物学的機能を向上させた二重特異性抗体ミメティクス

同社は二重特異性抗体 (BsAb)模倣体をデザインし、その生物学的機能を様々な戦略で向上させることができます。

• 親和性を微調整、2つの受容体を同時に誘導することにより、ターゲティング部分の選択性を高める。
• 同じシグナル伝達経路の2つの受容体をブロックする。両方のレセプターが二重特異性足場のどちらかの部分によってブロックされることを考えると、同時結合は必要ではありません。
• 二重特異性分子を使用して、機能的親和性を高め、1つの受容体を遮断する能力を高める。
• 二重特異性足場タンパク質の1つの部位を用いて、エフェクター機能を惹起する。

さらに、多くの代替的な足場は天然の前駆体に由来し、繰り返しドメインとして形成され、多量体として機能します。そして、シングルドメイン二重特異性タンパク質足場のような独特のフォーマットでユニークなBsAb模倣体を生産することができます。

• シングルドメイン二重特異性タンパク質足場

半減期を延長したBsAbミメティクス

ポリエチレングリコール (PEG)で修飾されたり、IgGのFc部分や血清アルブミンに融合されたりして半減期が延長された生物学的製剤もありますが、さらに、代替の足場タンパク質をFcやアルブミンのようなタンパク質に結合させて、それらの血清タンパク質の長い循環半減期を利用することもできます。このようなバインダーを治療効果のある別のバインダーに融合させることにより、半減期が延長された生物医学的薬剤が作られます。Creative Biolabs社は、以下のような二重特異性抗体模倣品をワンストップで提供することが可能です。

• 二重特異性シングルドメイン抗体
• アルブミン結合ドメイン

多様な形態のBsAbミメティクス

非抗体スキャフォールドは、例えば起源、サイズ、二次構造組成などに基づいて、様々な方法でクラス分けできますが、よく使われる分類法の一つは、多様化の部位によって決定するものです。そこで、1つ以上のランダム化ループ (IgGフォールドはこのクラスに属する)とスキャフォールドを持つ安定なフレームワークを製造することができます。剛直な骨格上に多様なループを持つ抗体フォールドは、自然界でもin vitroでも、分子認識にうまく利用されてきました。
その他、特別なご要望がございましたら、お気軽にお問い合わせください。

二重特異性代替スカフォールドは、半減期の延長、より効率的なレセプターのブロック、腫瘍細胞ターゲティングのためのより優れた特異性、またたった1つの生体分子を介して2つの異なるレセプターをブロックするための素晴らしい選択肢となります。足場タンパク質の分野における広範な研究と長年の経験により、Creative Biolabs社は、保証された特性と短い時間軸でお客様の様々な二重特異性抗体模倣体を設計・開発するお手伝いをいたします。

References
1. Yu, X. ; et al. Beyond antibodies as binding partners: The role of antibody mimetics in bioanalysis. Annu Rev Anal Chem (Palo Alto Calif). 2017, 10(1): 293-320.
2. Löfblom, Y.; et al. Alternative scaffolds as bispecific antibody mimetics. Bispecific Antibodies. 2011, 115-113.

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