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Creative Biolabs社などによる、お客様のPDC開発パイプラインを加速させる包括的なサービス群を提供しています。同社のサービスは、初期設計・合成から最終的な特性評価・最適化に至るまでの全段階をカバーしています。
ペプチド-薬物バイオコンジュゲーション
ペプチド薬物複合体 -PDC- は、切断可能なリンカーを介して多機能ペプチドに共有結合した薬剤に基づく薬物送達システムです。PDCは新たなプロドラッグ戦略であり、ペプチドの機能と生物学的活性を保持するだけでなく、リンカーの切断特性を通じて薬剤を応答的に放出します。PDCは循環系における薬剤の安定性と標的化を大幅に高め、体内の薬剤の毒性副作用を低減できるため、薬物送達において広く利用されております。PDCは主に3つの構成要素（ペプチド、架橋剤、ペイロード）からなります。PDCの過程において、各構成要素の役割と作用機序は考慮すべき重要なポイントです。
Figure 1 Drug conjugates are composed of 3 parts, carrier, linker and payload.1
バイオコンジュゲーションの重要性
生物学的結合という技術は、化学と生物学の境界を非常に曖昧にしています。分子と生体分子を化学的に結合させる能力は、最先端の診断と治療に広大な可能性を開き、人類にとって最も脅威となる疾患や状態との闘いを支援しています。特に、医薬品の生物学的結合は以下を大幅に改善できます：
✅ 半減期
✅ 標的輸送能力
✅ 免疫刺激能力
ペプチド-薬物複合体の設計と最適化
PDCは、ペプチドと小分子薬を共有結合によって連結した、標的型治療薬の一種です。
この名称自体は明確で簡潔であるものの、PDC開発において考慮すべき複雑な要素については十分に示しておりません。
PDCの設計は容易ではなく、研究者はさまざまな小分子薬およびペプチドの役割や活性、それぞれの制約について考慮する必要があります。
戦略的選択：ペプチド薬物複合体の有効性を高める
PDC開発プロジェクトの設計は、相補的な作用を持つペプチドと小分子薬を選択することから始まります。
特定の標的や疾患に対して活性を示す小分子やペプチドを特定することは、妥当な出発点です。同じ標的や作用機序を持つ小分子とペプチドを組み合わせることで、非常に高い活性を持つPDCが得られる可能性があります。
一方で、このような組み合わせは、かつて有望であったものの、医薬品としての性質に問題があり開発が断念された分子を再活用する手段としても利用できます。
限界の克服：リンカーなしペプチド–薬物複合体における構造的硬直性への対応
一次PDCは、リンカーを導入せずに、小分子とペプチドを共有結合させることで形成されます。
小分子とペプチドが同じ標的に作用し、かつそれぞれの結合部位が近接している場合、これらのPDCは最も効果的です。
しかし、リンカーを持たないPDC戦略には限界があります。構造が比較的硬いため、ペプチドや薬物が好ましい方向から標的に近づくことが大きく制限されてしまいます。
また、ペプチドと小分子の距離が短いことも二成分PDCの欠点であり、両者が近接しすぎることで立体障害が生じ、標的への結合が不十分になる可能性があります。
結合部位の最適化：ペプチド薬物複合体設計のための効果的な戦略
PDC設計において最も重要な要素は、最適な結合部位および化学的性質を決定することであると言えます。
理想的には、小分子やペプチドの構造情報を活用し、好ましい分子配向（向き）を決定することができます。
ペプチド骨格が本質的に安定しており、またアミノ酸側鎖の反応性が比較的限定されていることを考慮すると、ペプチドの反応中心を特定することが、結合戦略設計の良い出発点となります。
システインのチオール基、リシン残基、そしてN末端の遊離アミノ基を利用した生体結合反応は、非常に堅牢であり、過去数十年にわたって最適化されてきました。
ペプチド-薬物結合体の種類
抗ウイルス性ペプチド-薬物複合体
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）パンデミックの壊滅的な影響は、抗ウイルス療法の重要性を浮き彫りにしています。
抗ウイルスPDCは、この課題を克服するための魅力的な戦略です。というのも、ウイルスタンパク質に高い親和性を持つペプチドを利用して、薬を標的に届けることができるからです。
薬剤耐性ウイルスの場合でも、高親和性ペプチドは抗ウイルス薬を標的タンパク質の近くまで運び、局所的な薬物濃度を高めます。この濃度の大幅な上昇により、変異によって結合親和性が低下しても、十分な効果を発揮できる場合があります。
抗菌ペプチド-薬物複合体
抗生物質耐性菌は、長期かつ繰り返しの抗生物質使用に応じて耐性メカニズムを発展させるため、抗生物質使用量の増加に依存しています。
耐性菌の増加率が多剤耐性菌の増加とともに上昇していることも懸念されており、新しい抗生物質治療の必要性を裏付けています。
抗生物質PDC戦略では、結合する薬剤が相乗的な抗菌作用を持つか、既存の抗生物質の耐性回避を助ける調整役として機能する場合があります。
また、PDCとして作られた抗生物質は、従来の低分子抗生物質では困難なグラム陰性菌に対しても高い治療効果を発揮することを目指して開発されています。
様々な疾患に対するペプチド-薬物複合体
PDC（ペプチド‐薬物複合体）薬は、疾患治療においても応用価値を有しています。
炎症におけるペプチド-薬物複合体
炎症は世界中で何百万人もの人々を悩ませ、生活の質を深刻に低下させる疾患です。
ナプロキセンは非ステロイド性抗炎症薬として、プロスタグランジンの合成を阻害することで抗炎症作用を示します。しかし、この種の薬剤は選択性が低いため、消化管において副作用を引き起こしやすいという問題があります。
ペプチド薬の選択性を向上させるために、ジペプチド複合体が構築され、それらがナノ構造を有する繊維状の超分子ハイドロゲルを容易に形成できることが見出されました。このようなハイドロゲルは、炎症治療における最適な戦略である可能性があります。
感染症におけるペプチド‐薬物複合体
PDC薬は、細菌性感染症の治療にも広く使用されています。細菌感染を効果的かつ安全に治療することは、現代医学が直面している主要な課題の一つです。
これは主に、現在の抗生物質が宿主毒性、効果的な薬物送達、ならびに増加する細菌耐性といった点で制限を受けているためです。
これらの問題を解決するために、フルコナゾールを細胞透過性ペプチドと共有結合させてPDCを形成しました。その結果得られた複合体は、遊離のフルコナゾールと比較して、より高いカンジダ殺菌効果を示しました。
PDCサービスの特長
Creative Biolabs社は、バイオコンジュゲーション（生体分子の結合）化学およびペプチド合成に関する深い専門知識を活かし、PDC（ペプチド‐薬物複合体）開発を迅速に進めるための幅広いサービスを提供しています。
初期の設計および合成から、最終的な特性評価や最適化に至るまで、開発のあらゆる段階をサポートします。
- カスタムペプチド合成
- リンカーおよびペイロードの化学設計
- 部位特異的コンジュゲーション
- ペプチド‐薬物複合体（PDC）の設計および最適化
Reference
- Heh E, Allen J, Ramirez F, et al. Peptide drug conjugates and their role in cancer therapy. International Journal of Molecular Sciences, 2023, 24(1): 829. https://doi.org/10.3390/ijms24010829. Distributed under Open Access license CC BY 4.0, without modification.
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